No período máis antigo do Paleozoico, o Cámbrico (529,0 - 486,8 Ma), prodúcese unha gran diversidade de formas de vida, especialmente de organismos multicelulares, a designada como “Explosión Cámbrica”, que inclúe moitos dos principais grupos de protistas, fungos, algas e invertebrados están presentes na actualidade, aínda que tamén outros grupos característico deste período, como os trilobites, extinguíronse en tempos antigos. Durante a explosión cámbrica rexístrase ademais a presenza dos organismos máis antigos con espiña dorsal, dos que evolucionasen posteriormente os distintos grupos de vertebrados.
No Ordovícico (486,8 - 443,1 Ma) continua a diversificación de seres vivos iniciada no período anterior, con novas formas de fungos, algas, destacando os primeiros rexistros fai 472 Ma de plantas terrestres provistas de esporas, mentres que, entre os primeiros grupos de cordados, desenvólvense os conodontos de vida mariña. O Ordovícico finaliza cunha glaciación que afecto á maior parte dos continentes e que se vinculou como a causa que determinou na transición Ordovícico-Silúrico a existencia dun episodio global de extinción, aínda que tamén se vinculou a orixe deste proceso cunha orixe cósmica.
No Silúrico (443,1 - 419,2 Ma) a vida segue limitada aos medios acuáticos, especialmente mariños. Neles predominan os peixes sen mandíbulas (Agnatos), os peixes acoirazados (Placodermos) e rexístranse os primeiros peixes con mandíbulas articuladas (Gnatostomados). O medio terrestre a vida limitábase ao medio acuático e aos terreos húmidos nas ribeiras de leitos, lagoas e outros tipos de humidais, onde o substrato era colonizado por fungos, algas, hepáticas e briofitos, rexistrándose 428-423 Ma, a presenza das primeiras plantas cunha organización vascular (Tracheophyta), as Cooksonia. O tapiz vexetal estaba á súa vez colonizado por diversos grupos de invertebrados, entre os que destacaban os milpés e os miriápodos arthropleuroideos.
No Devónico (419,2- 358,2 Ma), as Tracheophyta diversifícanse aparecendo os licopodios (Lycopsida), colas de cabalo (Sphenopsida) e fentos (Filicopsida), así como as primeiras plantas con semente (proximnospermas), entre os que se atopan as primeiras árbores que colonizan a Terra, a progimnosperma Archaeopteris. Xorden tamén os primeiros insectos, carentes de ás. No medio mariño, os peixes mandibulados inician un gran desenvolvemento, mentres declinan os agnatos e peixes acoirazados. No medio acuático evolucionan os primeiros grupos de anfibios. No Devónico rexístrase un segundo episodio global de extinción.
No Carbonífero (358,2 - 299,0 Ma) a concentración de osíxeno na atmosfera alcanzaría os seus rexistros máximos. O clima durante a primeira metade deste período foi no seu maior parte cálido e húmido e isto favoreceu ao crecemento da vexetación. Na zona intertropical fórmanse extensos humidais con formacións de bosques pantanosos nos que se depositan periodicamente un enorme volume de restos vexetais, que co tempo configurasen potentes depósitos de carbón, actualmente repartidos entre as áreas continentais de Europa, América do Norte e Asia. Os anfibios alcanzan unha gran diversificación, evolucionando a partir deles os primeiros réptiles. O final do Carbonífero vén caracterizado por importantes cambios derivados do desprazamento das masas continentais, o que modificará a configuración dos océanos e provocará que unha parte do Gondwana, agora desprazada cara ao polo sur, prodúzase unha fase glaciar que se prolonga ata comezos do Pérmico
Durante o último período do Paleozoico, o Pérmico (299,0 - 251,0 Ma), a maioría das unidades continentais están unidas formando un gran supercontinente, a Panxea. Nos ecosistemas terrestres, os licopodios, colas de cabalo e fentos, son desprazados polas ximnospermas con estróbilos, mentres aparecen os primeiros fósiles de ginkgos, cicas e gnetales. Entre os animais terrestre continua a diversificación dos insectos, así como dos anfibios e réptiles. O final do Pérmico vén marcado por un novo episodio de extinción global (Extinción Pérmico-Triásico), o máis potente coñecido, que se designou como a “Gran Mortaldade”. A extinción afectou ao 95% dos grupos de especies mariñas e ao redor do 70% dos vertebrados terrestre, incluíndo todos os representantes de trilobites, graptolites e blastozoos. A causa da Gran Mortaldade está aínda sen dilucidar, segundo as distintas propostas produciuse pola explosión dunha supernova próxima, ou ben polo impacto dun asteroide. Tamén se tratou de explicar a extinción a partir de factores terrestres, como o vulcanismo, ou a liberación á atmosfera de grandes cantidades de gases de efecto invernadoiros que estaban retidos nos fondos oceánicos como hidratos de metano.
